Définition, défis liés à l’enrichissement et importance clinique.
Les cellules tumorales circulantes (CTC) sont des cellules cancéreuses qui se détachent d’une tumeur primitive ou métastatique et pénètrent dans la circulation sanguine, où elles peuvent voyager jusqu’à des organes distants et y donner naissance à de nouvelles tumeurs. Ces cellules ont été observées pour la première fois dès 1869 ¹, dans le sang d’un patient atteint de cancer, bien avant que les mécanismes biologiques à l’origine de leur dissémination ne soient compris.
Une CTC apparaît lorsqu’une cellule tumorale perd les propriétés d’adhérence qui la maintiennent normalement ancrée au sein de la masse tumorale, un processus étroitement lié à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), au cours duquel des cellules tumorales épithéliales acquièrent des propriétés migratoires et invasives, se détachent de la tumeur primitive, puis pénètrent dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques (intravasation). Une fois retrouvées dans le sang périphérique, ces cellules sont définies comme des CTC, des cellules tumorales nucléées et viables.
Directement accessibles à partir d’une simple prise de sang, les CTC sont devenues l’un des biomarqueurs centraux de la biopsie liquide. Celle-ci est un examen simple, qui permet d’analyser à partir d’une prise de sang, les éléments informatifs produits par les tumeurs.
Les cellules tumorales circulantes sont les principaux vecteurs de la dissémination métastatique. Il s’agit de cellules cancéreuses qui se détachent de la tumeur primitive et voyagent dans la circulation sanguine jusqu’à des organes distants. Seule une faible fraction d’entre elles possède toutefois une véritable capacité d’initiation des métastases. Pour y parvenir, une CTC doit survivre aux contraintes mécaniques du flux sanguin, au stress oxydatif, ainsi qu’à une surveillance immunitaire constante, suffisamment longtemps pour atteindre un site distant.
Une fois qu’une CTC atteint un organe distant, elle peut s’infiltrer dans le tissu cible (extravasation) et devenir ce que l’on appelle une cellule tumorale disséminée (DTC). Une DTC ne se développe pas nécessairement en métastase immédiatement. Par exemple, dans la moelle osseuse et d’autres tissus, les DTC peuvent persister dans un état dormant, non prolifératif, pendant des mois, des années, voire des décennies, avant de se réactiver et de donner naissance à une métastase cliniquement détectable. Ce phénomène explique en partie pourquoi une rechute peut survenir longtemps après une rémission apparente.
Pris dans leur ensemble, ces éléments montrent que les CTC jouent un rôle central dans la progression métastatique tout en constituant des biomarqueurs accessibles pour le suivi de la maladie qu’elles contribuent à propager.
Compréhension de la progression métastatique
Développement de nouveaux traitements oncologiques
Identification de nouvelles cibles thérapeutiques
Observation dynamique de la maladie en temps réel
Création de modèles expérimentaux
Depuis quelques années, l’intérêt clinique des cellules tumorales circulantes fait l’objet de nombreuses études approfondies, avec des résultats prometteurs à différentes étapes du parcours de soins.
Aujourd’hui, les CTC ne peuvent constituer à elles seules un outil de diagnostic unique et standardisé des cancers solides. Elles n’en demeurent pas moins un biomarqueur tumoral très prometteur, en complément des outils existants pour affiner et confirmer des diagnostics parfois incertains.
Par exemple, la mesure du PSA (antigène spécifique de la prostate) illustre bien cette problématique. En effet, ce marqueur sert de signal d’alerte lors du dépistage du cancer de la prostate. Cependant, un taux élevé de PSA ne signifie pas systématiquement la présence d’un cancer, puisqu’une simple prostatite ou une hypertrophie bénigne de la prostate peuvent également provoquer cette augmentation, ce qui peut expliquer un nombre important de faux positifs.
Coupler un taux élevé de PSA à un autre marqueur tumoral, comme les CTC, permettrait de mieux hiérarchiser les patients les plus à risque.
Une étude a ainsi montré qu’en combinant la détection et le comptage des CTC exprimant la PSA au dosage sanguin du PSA, la valeur prédictive du test positif passait de 25 % (PSA seul) à 99 %, réduisant ainsi significativement le risque de faux positifs et de biopsies inutiles ².
De nos jours, l’évaluation de la réponse à un traitement repose principalement sur l’imagerie médicale et le suivi clinique de l’état général du patient. Ces approches nécessitent cependant plusieurs mois, avant de mettre en évidence une réponse thérapeutique ou une progression de la maladie.
Les CTC constituent un biomarqueur particulièrement prometteur pour suivre l’efficacité des traitements anticancéreux de manière plus précoce et plus régulière. Une diminution du nombre de CTC après l’initiation d’un traitement est généralement associée à une meilleure réponse thérapeutique et à un pronostic plus favorable. À l’inverse, leur persistance ou leur augmentation peut traduire une résistance au traitement avant même que celle-ci ne soit révélée à l’imagerie.
Une étude prospective a ainsi suivi des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique en mesurant leur taux de CTC toutes les 3 à 4 semaines, en parallèle d’un suivi radiologique classique réalisé toutes les 9 à 12 semaines. Les résultats ont montré une corrélation statistiquement significative entre le taux de CTC et la progression de la maladie, aussi bien chez les patientes sous chimiothérapie que sous hormonothérapie, avec un taux de CTC évoluant souvent en amont des signes visibles à l’imagerie. Un seuil de 5 CTC par 7,5 mL de sang était fortement associé à une progression ultérieure de la maladie ³.
Le suivi périodique des CTC permet ainsi d’adapter plus rapidement les stratégies thérapeutiques, d’éviter la poursuite de traitements inefficaces et d’améliorer la prise en charge des patients.
Le choix de la technique pour détecter et enrichir les cellules tumorales circulantes (CTC) à partir d’une prise de sang est déterminant. En effet, la méthode retenue conditionne directement le type de cellules capturées et la nature des informations obtenues.
Il existe aujourd’hui deux grandes approches qui se distinguent.
L’approche la plus répandue repose sur l’immuno-affinité. Elle utilise des anticorps spécifiques qui ciblent des marqueurs de surface exprimés par les cellules tumorales. En particulier, la protéine épithéliale EpCAM permet de cibler les carcinomes (sein, poumon, foie, etc.).
Cette approche bénéficie d’une validation clinique éprouvée. Cependant, elle ne capture que les cellules exprimant le marqueur ciblé, risquant ainsi de manquer celles ayant entamé une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), qui expriment moins les marqueurs épithéliaux.
Pour contourner la dépendance aux marqueurs, d’autres méthodes reposent sur les propriétés physiques des CTC, telles que leur taille ou leur déformabilité.
Comme elles ne nécessitent l’expression d’aucun antigène spécifique, ces approches isolent un éventail plus large d’éléments, incluant les CTC à faible expression d’EpCAM ou totalement EpCAM-négatives.
Sur le plan technologique, ScreenCell utilise un système breveté de microfiltration basé sur la taille des cellules, offrant le compromis idéal entre pureté et rendement.
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